兒童微量元素缺乏的評估及干預

目前，有13種微量元素被充分證實對人類等高等生物有重要的營養(yǎng)作用。按這些微量元素對兒童生長發(fā)育的重要性可依次排列為：鐵、鋅、銅、氟、碘、硒、鎂、鉻、鈷、鉬、鎳、硅、礬�；�因突變可致人體內某種微量元素的吸收代謝發(fā)生異常，造成嚴重的微量元素缺乏或蓄積中毒癥，如腸病性肢端皮炎、肝豆狀核變性等。膳食或環(huán)境因素也可致人體某些微量元素攝入不足或過量攝入，而且影響的人群更廣泛，造成的傷害更嚴重，如迄今為止，鐵缺乏性疾病仍然是世界范圍內最常見的營養(yǎng)素缺乏性疾病。由于微量元素在人體內含量低，作用廣泛，且又存在相互影響，其臨床癥狀往往隱匿、復雜、缺乏特異性。血液、尿液等容易采集的人體標本中微量元素含量低，且在輕微缺乏或缺乏早期往往仍保持著正常水平，難以敏感、準確地反映人體微量元素營養(yǎng)狀況，因而臨床識別和診斷微量元素缺乏相當困難。本文就我國兒童中最常見的鐵、鋅、銅、硒缺乏，闡述該4種微量元素在人體內的代謝特點、實驗室檢查、臨床診斷和治療，以期能幫助臨床兒科醫(yī)師正確評估兒童微量元素的營養(yǎng)狀況，并及早預防和干預兒童微量元素缺乏癥。

1微量元素在人體內的代謝

1．1鐵在人體內的代謝

鐵是人體內含量最高的微量元素。鐵缺乏可造成缺鐵性貧血，從而對人體健康產生一系列不良影響。與此同時，鐵還參與細胞呼吸、多巴胺合成、神經髓鞘形成等，對人體免疫功能、神經心理發(fā)育等也有重要作用。人體內鐵代謝與其他金屬離子的明顯不同在于人體不能主動排出鐵，人體內的鐵代謝平衡主要由小腸通過對膳食鐵的吸收而調節(jié)。膳食鐵包括血紅素鐵和非血紅素鐵，血紅素鐵和非血紅素鐵都有其各自特殊的轉運載體。膳食血紅素鐵由血紅素鐵轉運載體haemirontransporter，HCP1）轉運，而膳食非血紅素鐵則先由刷狀緣鐵還原酶、十二指腸細胞色素b（duodenalcytochromeb，DCYTB）或抗壞血酸等作用，從三價鐵還原成二價鐵，隨后由二價金屬離子轉運載體（divalentmetaliontransporter1，DMT1）轉運。進入腸細胞的鐵由鐵素（ferroportin1）、鐵氧化酶、鐵轉運輔助蛋白等，經基底外側膜轉運進入血液。未進入血液的鐵以鐵蛋白形式儲存在腸細胞中，并隨細胞脫落而排出。鐵缺乏和缺氧時HCP1、DMT1、DCYTB、ferroportin1表達增加，從而增加腸道鐵吸收。

1．2鋅在人體內的代謝

鋅在人體內的含量僅次于鐵，是人體內第二大微量元素。鋅是人體內DNA、RNA聚合酶，某些轉錄因子（也稱為“鋅指結構”，zinc-fingers）以及參與能量代謝酶的重要組成部分。鋅缺乏造成兒童生長遲緩、免疫功能下降、感染性疾病患病率增加以及死亡率增加。鋅與其他微量元素不同的最大特點則在于，鋅在人體內分布廣泛，沒有特定的儲存形式，需要不斷從外界攝入。鋅在人體內的代謝平衡主要由腸道的膳食鋅攝入和內源性鋅排出兩者調節(jié)。膳食鋅在小腸以主動轉運方式吸收。鋅轉運載體ZIP（ZIP1-5）家族主要調節(jié)鋅進入細胞，而ZnT（ZnT1-14）家族則調節(jié)鋅在細胞內的分布和釋放。腸病性肢端皮炎（acrodermatitisenteropathica，AE）患者是因ZIP4轉運載體發(fā)生基因突變而導致的鋅缺乏性疾病。

1．3銅在人體內的代謝

過渡金屬元素銅也是人體必須的微量元素，參與人體內氧化還原過程，包括鐵代謝、抗氧化防御、神經肽合成以及免疫功能等。銅缺乏可導致心血管系統(tǒng)發(fā)育不良、骨骼異常以及神經和免疫功能異常。腸道是控制人體銅代謝平衡的重要器官。膳食銅主要在十二指腸和小腸吸收，隨后進入門靜脈循環(huán)與血清蛋白結合，大多數銅被肝臟攝取，合成銅藍蛋白并進入血液。肝細胞中過量的銅分泌進入膽汁并通過糞便被排出人體。膳食銅在金屬還原酶的作用下先還原成一價銅（Cu1＋），然后由高親和銅轉運載體（high-affinitycoppertransporter1，hCTR1）、DMT1轉運進入腸細胞。腸細胞內的銅與蛋白質結合并由ATOX1將銅傳遞給ATP7A。ATP7A是P-型ATP酶，具有將細胞內的銅傳遞到高爾基體合成銅藍蛋白，又能從基底側膜將細胞內多余銅排出的作用。腸細胞通過調節(jié)CTR1和ATP7A的表達和定位而影響膳食銅吸收。門克斯病（Menke＇sdisease，MD）患者由于ATP7A的突變，致使銅吸收障礙，而造成銅缺乏。肝豆狀核變性（Wilson＇sdisease，WD）患者則由于ATP7B突變，使肝臟中過量的銅無法排出到膽汁，致使銅中毒。

1．4硒在人體內的代謝

硒是硒蛋白的必須組成成分，目前已確認有25種硒蛋白，如谷胱甘肽還原酶、硒蛋白P、碘甲腺原氨酸-5＇-脫碘酶，這些硒蛋白參與保護機體免受脂質過氧化損害、甲狀腺素代謝、T細胞免疫以及炎癥反應的調節(jié)等。食物所含硒與當地土壤含硒量以及其他環(huán)境條件密切相關。膳食硒包括有機硒和無機硒兩種形式。蛋氨酸硒是硒的有機形式，也是食物硒的主要成分；亞硒酸鹽和硒酸鹽是硒的無機形式，主要存在于植物性食物中。不同形式的硒在人體內的代謝過程還不清楚，但兩者的吸收利用途徑不同。無機硒在人體內儲留及其生物效應均明顯低于有機硒。克山病是因土壤硒缺乏導致膳食硒攝入不足而引起的地方性疾病，但克山病的發(fā)生，除硒缺乏以外還與其他因素相關。

2影響微量元素攝入及吸收利用的因素

微量元素廣泛分布在不同種類的食物中。相對而言，動物性食物的微量元素含量高而且生物利用率也高。如肉類富含高生物活性的血紅素鐵、鋅、銅、有機硒等；貝類的鋅、銅含量更高于肉類，但不易獲得；魚類的鐵和鋅含量則明顯低于肉類；豆類也富含鐵、鋅、銅、硒，但植酸含量也高，明顯干擾其生物利用；全谷類中鐵、鋅、銅、硒的含量則受到產地土壤中微量元素含量的影響。個體微量元素營養(yǎng)狀況、體格生長等各種生理因素，是膳食中微量元素吸收利用的決定因素。影響微量元素吸收利用的主要膳食因素是來自植物性食物的植酸，植物性食物中各種微量元素的吸收利用均顯著低于動物性食物。此外，膳食中微量元素的不同形式也影響其吸收利用，如血紅素鐵和非血紅素鐵、有機硒和無機硒。各種微量元素，尤其是鐵、鋅、銅之間有顯著的互相干擾的作用。如DMT1同時轉運鐵和銅，兩者之間存在著相互競爭；鋅則通過誘導金屬硫蛋白（metallothioneins，MT）表達并與銅結合而干擾銅藍蛋白合成，導致銅滯留在腸細胞中而造成銅缺乏。膳食鈣、蛋白質等營養(yǎng)素也影響微量元素的吸收利用。不過，微量元素之間以及各種營養(yǎng)素之間的互相干擾只在單次或單一膳食研究中或在干預補充研究中得到證實。在全天多餐次、多樣化膳食中各種微量元素之間以及各種營養(yǎng)素之間的相互干擾并不明顯。

3兒童微量元素缺乏的高危因素

膳食中缺乏動物性食物致使微量元素攝入長期不足是造成兒童微量元素缺乏的主要原因。而反復腹瀉、呼吸道感染、消化道出血、肝臟疾病等因素，導致微量元素吸收減少而丟失增加，則進一步增加兒童微量元素缺乏的風險。依靠胎兒期儲存以及母乳，正常出生體質量嬰兒大多能在出生早期維持正常的微量元素代謝平衡。當嬰兒4～6個月后，體內微量元素儲存耗竭而母乳又難以提供足量微量元素，此時亟需從輔助食品中獲得補充。然而，此時嬰兒正處于輔助食品添加初期，膳食單調并往往以植物性食物為主，造成微量元素攝入不足且生物利用率低，因此7～12個月嬰兒是微量元素缺乏的高危人群。據估計，4～6個月嬰兒需要實際吸收鐵約0．8mg／d，而成年男性大約需要1．0mg／d。成人吸收鐵主要用于補償隨皮膚和黏膜脫落而丟失的鐵；而嬰兒吸收鐵中3／4用于合成血紅素和肌紅素等以滿足血容量和肌肉組織擴增所需，只有1／4用于補償丟失。雖然母乳鐵的吸收率高達50％，但純母乳喂養(yǎng)嬰兒只能從母乳中獲得實際吸收鐵0．25mg／d，因此4～6個月后的足月嬰兒在耗竭胎兒期儲存鐵后，必須從輔助食品中獲得足量的鐵。同樣，母親初乳中的鋅含量高達2～3mg／L，但隨后迅速下降，至產后6個月時母乳中的鋅含量僅為0．5mg／L，雖然其吸收率亦可高達50％，但遠未能滿足7個月嬰兒的實際鋅需要量0．84mg／d，因此同樣亟需從輔助食品中獲得足量的鋅。早產／低出生體質量嬰兒因體內微量元素儲存不足，同時出生后追趕性生長對微量元素需要量高等原因，常常在出生早期就出現微量元素缺乏。長期患病兒童，尤其是反復腹瀉患兒以及慢性肝臟、胃腸道疾病患兒，因腸道吸收利用微量元素障礙也極易出現微量元素缺乏。少數依靠腸道外營養(yǎng)的早產／低出生體質量嬰兒以及重病患兒，更需要補充微量元素并保持微量元素之間的平衡。

4微量元素缺乏的實驗室和臨床診斷

血液、尿液、毛發(fā)等是容易采集的人體生物標本，然而不同微量元素在人體內分布各有特點。如鐵主要進入血液循環(huán)，鐵缺乏時血紅蛋白合成減少；而鋅則相對均勻地分布到全身各組織中，鋅缺乏時兒童生長明顯減慢，包括毛發(fā)的生長，以維持組織中相對穩(wěn)定的鋅濃度；銅主要用于合成銅藍蛋白；而硒蛋白P是血液中含量最豐富的含硒蛋白。正常情況下人體有完善的調控機制，精確地維持著血液、尿液等組織液中微量元素在正常水平，只有在嚴重缺乏或過量時才會有所變化。與此同時，血液、尿液、毛發(fā)等生物樣品中微量元素含量極微，準確測量需高精密儀器。同時生物樣品中的微量元素有各種不同形式，每種元素的檢測需要不同的先期處理和不同的檢測條件。在檢測生物樣品中微量元素含量時，還必須注意排除標本在采集、保存、檢測過程中的污染以及其他影響因素。對于生物樣品的全微量元素分析目前只能用于研究目的，以及對人群營養(yǎng)狀況的監(jiān)測，不適用于對個體微量元素營養(yǎng)狀況的判斷。根據不同微量元素在人體內的特殊功能，檢測某些酶活性等功能性指標，也能間接反映人體微量元素營養(yǎng)狀況，如銅藍蛋白、硒蛋白P等。然而，這些生物指標同樣只在微量元素重度缺乏時才發(fā)生變化。早期發(fā)現微量元素缺乏仍然是臨床面臨的難題之一。

鐵主要參與人體血紅蛋白的合成，一系列反映人體造血功能的實驗室檢測指標可用于評估人體鐵的營養(yǎng)狀況，如血清鐵蛋白、紅細胞原卟啉、轉鐵蛋白飽和度、血清轉鐵蛋白受體、血紅蛋白或紅細胞壓積，以及平均紅細胞體積等。當體內儲存鐵耗竭時，血清鐵蛋白濃度下降至15ng／ml以下，轉鐵蛋白飽和度降低；而當紅細胞生成下降時，紅細胞原卟啉濃度上升至35μg／dl以上；平均紅細胞體積下降；最終，血紅蛋白水平下降至110g／L以下。對于人體鋅營養(yǎng)狀況的判斷，目前僅有血清（漿）鋅檢測是臨床唯一可用的指標，但該指標缺乏敏感性，在鋅缺乏早期仍可保持正常水平。同時，血清鋅水平受到一系列因素的影響，如感染、炎性反應、精神緊張使血清鋅水平下降，而饑餓等組織分解時使血清鋅水平升高。成人血清鋅的正常水平是0．75～1．20mg／L（11．5～18．5μmol／L），對10歲以下兒童建議的血清鋅水平下限是0．65mg／L（10．07μmol／L）。

血清銅是反應人體銅營養(yǎng)狀況的良好指標，但目前還沒有足夠的數據確認兒童血清銅的正常低限，而成人血清銅的正常水平為1．10～1．45mg／L（11～22μmol／L）。血清銅藍蛋白也與人體銅營養(yǎng)狀況密切相關，但只在嚴重銅缺乏時才降低。紅細胞超氧化物岐化酶和尿脫氧吡啶啉作為反映人體銅營養(yǎng)狀況生化指標的價值已被否認。血漿硒蛋白P可能是反映人體硒營養(yǎng)狀況的良好生化指標。血清硒、紅細胞硒、全血硒以及谷胱甘肽過氧化酶活性也可以反映人體硒營養(yǎng)狀況，但以上指標均需進一步肯定其臨床價值以及正常值范圍。成人血清硒的正常水平為30～75μg／L（0．35～1．00μmol／L）。

5微量元素缺乏的預防和治療

微量元素缺乏對兒童生長發(fā)育有著多方面的長期的不良影響，除了早期發(fā)現和干預兒童微量元素缺乏，更理想的是防患于未然，采取各種措施預防兒童微量元素缺乏。母乳喂養(yǎng)是嬰兒喂養(yǎng)的最佳選擇，而強調母乳喂養(yǎng)更是預防兒童微量元素缺乏的第一步。雖然母乳中部分微量元素，如鐵、鋅含量低，但母乳中各種微量元素的生物活性均遠高于配方奶。營養(yǎng)性鋅缺乏、銅缺乏，均首先在以未強化微量元素配方奶喂養(yǎng)的嬰兒中發(fā)現。正常出生體質量嬰兒采用純母乳喂養(yǎng)，在出生后的4～6個月內，基本能保持微量元素的代謝平衡。當不能母乳喂養(yǎng)或母乳不足時，則強調必須選擇強化各種微量元素的配方奶喂養(yǎng)。在嬰兒添加輔助食品早期就應該強調給予富含微量元素的肉類等動物性食物，或選擇強化微量元素的輔助食品，如強化嬰兒米粉等，以保證7～12個月嬰兒的微量元素攝入。以改進膳食增加攝入預防兒童微量元素缺乏，是最安全、最有效的預防干預措施。

早產／低出生體質量嬰兒，長期、反復感染患兒，慢性胃腸道、肝臟疾病患兒，必要時應預防性補充微量元素。世界衛(wèi)生組織（worldhealthorganization，WHO）等積極推薦早產／低出生體質量嬰兒從出生1個月起預防性補充元素鐵，母乳喂養(yǎng)嬰兒2mg／（kg·d），強化鐵配方奶喂養(yǎng)嬰兒1mg／（kg·d），直至2周歲，以減少嬰幼兒缺鐵和缺鐵性貧血。兒童腹瀉時補充元素鋅10～20mg／d，持續(xù)10～14d，可以縮短腹瀉病程并降低再次感染腹瀉的風險。此外，當以大劑量鐵或鋅補充治療時，需預防性補充銅。

微量元素的預防性補充強調低劑量、長期補充。而微量元素缺乏的治療則應強調足量，盡快在短期內糾正缺乏以減少對兒童生長發(fā)育的不良影響，同時還需要長期隨訪，以防再次出現微量元素缺乏。如兒童貧血時應該以足量鐵劑治療，并于4周后再次檢測血紅蛋白濃度，這一方面可盡早糾正貧血和恢復體內鐵儲存，從而減少傷害；另一方面足量鐵劑治療前后血紅蛋白水平明顯提高，也是臨床準確診斷缺鐵性貧血的簡便而有效的方法。

大多數微量元素在補充4周以后，其生物指標才開始出現變化，在生物指標達到正常后，還要繼續(xù)補充1、2個月使體內微量元素儲存恢復正常水平，因此微量元素缺乏的治療療程大約3個月或以上。因治療某種微量元素缺乏而采用大劑量補充時，應該注意各種微量元素之間的平衡，如以鐵劑治療缺鐵性貧血時，需要考慮同時補充鋅和銅。

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